Наредба № 83 от 18 юли 2006 г. за изискванията към данните, които съдържа документацията за издаване на лиценз за употреба на хомеопатични ветеринарномедицински продукти

МИНИСТЕРСТВО НА ЗЕМЕДЕЛИЕТО И ГОРИТЕ

НАРЕДБА № 83 от 18 юли 2006 г. за изискванията към данните, които съдържа документацията за издаване на лиценз за употреба на хомеопатични ветеринарномедицински продукти Чл. 1. С тази наредба се определят изискванията към данните, които съдържа документацията за издаване на лиценз за употреба на хомеопатични ветеринарномедицински продукти (ВМП).

Чл. 2. (1) За издаване на лиценз за употреба на хомеопатичeн ВМП се подава заявление (приложение № 1) в Националната ветеринарномедицинска служба (НВМС) по реда на чл. 282 и чл. 332, ал. 1 от Закона за ветеринарномедицинската дейност (ЗВД).

(2) Притежателят на лиценз за употреба на хомеопатичeн ВМП при малки промени тип IА и IБ, посочени в приложение № 2, подава заявление по реда на чл. 301 и 304 ЗВД.

Чл. 3. (1) Данните и документите по чл. 282, ал. 2 ЗВД се изготвят и подписват от лица, притежаващи образователно-квалификационна степен магистър по ветеринарна медицина, фармация, химия, биотехнология или биология в зависимост от съдържанието на документацията.

(2) Лицата по ал. 1: 1. описват и отразяват резултатите от проведени количествени и качествени изпитвания на хомеопатичния ВМП; 2. описват установените от тях факти в съответствие с изискванията на приложение № 3.

Допълнителна разпоредба § 1. По смисъла на наредбата: 1. “Ексципиент” е формообразуващо вещество, съставител.

2. “Интрамамарни продукти” са ветеринарномедицинските продукти, които се прилагат през канала на млечната жлеза с лечебна или профилактична цел.

3. “Органолептични характеристики” - сетивни характеристики.

4. “Поколение F1” - първо потомство на животински организми.

5. “Поколение F2” - потомство на животните от F1.

6. “Тинктура-майка” - извлек от продукти от растителен или животински произход, получен чрез мацерация в алкохолен разтвор.

7. “Хомеопатичен запас” - субстанция, от която се получава тинктурата-майка.

Заключителни разпоредби § 2. Наредбата се издава на основание чл. 284 от Закона за ветеринарномедицинската дейност. § 3. Тази наредба въвежда Директива 2001/82/ЕС, поправена с Директива 2004/28/ЕС относно Кодекса на Общността за ветеринарномедицински продукти. § 4. Тази наредба влиза в сила от деня на обнародване в “Държавен вестник”. § 5. Изпълнението на наредбата се възлага на генералния директор на НВМС.

За министър: Д. Пейчев

Приложение № 1 към чл. 2, ал. 1

Приложение № 2 към чл. 2, ал. 2

(Забележка на редакцията: виж приложенията в PDF-а на броя)

Приложение № 3към чл. 3, ал. 2, т. 2

Изисквания към досието за издаване на лиценз за употреба на хомеопатични ВМП Част I. Административни данни Част I. А. Административни данни

1. Наименование на хомеопатични ВМП и на активните им съставки.

2. Фармацевтична форма и концентрация/активност на хомеопатични ВМП, метод и начин на приложение, опаковка и животни, за които е предназначен.

3. Имена и адреси на заявителя, притежателя на лиценза за употреба и производителя на хомеопатични ВМП.

4. Брой, наименования и описание на томовете от досието за лицензиране на хомеопатичен ВМП.

5. Мостри и описание на крайния търговски вид на продукта.

6. Копие от лиценза за производство на хомеопатични ВМП.

7. Списък на страните, в които хомеопатични ВМП са лицензирани за употреба.

Част I. Б. Кратка характеристика на ВМП (задължително на български език), която съдържа: 1. наименование на ВМП и концентрация/активност; 2. общоприето наименование или химично наименование на активната/ите субстанция и ексципиента/ите и качествения и количествения им състав; 3. фармацевтична форма, описание на производството и контрола за всяка фармацевтична форма, начина на разреждане и усилване на действието; 4. клинични данни: а) животни, за които е предназначен ВМП; б) показания за употреба; в) противопоказания; г) специални предпазни мерки за животните, за които е предназначен; д) специални предпазни мерки за употреба, включително специални предпазни мерки, които следва да се вземат от лицето, прилагащо продукта върху животните; е) неблагоприятни реакции (честота на проявление и сериозност); ж) употреба по време на бременност, лактация или яйценосене; з) взаимодействие с други ВМП и/или други форми на взаимодействие; и) доза и начин на приложение; й) предозиране - симптоми, процедури за действие при спешни случаи и антидоти, в случай на необходимост; к) карентни срокове, включително, ако няма карентен срок; 5. фармакологични свойства; а) фармакодинамични свойства; б) фармакокинетични данни; 6. фармацевтични особености: а) списък на ексципиентите; б) основни несъвместимости; в) срок на годност, при необходимост след разтварянето на продукта във вода или след първото отваряне на първичната опаковка; г) специални предпазни мерки на съхранение; д) вид и естество на първичната опаковка; е) специални предпазни мерки за обезвреждане на опаковката, неизползваните ВМП или остатъците от тях, останали след употреба на тези продукти, ако са необходими; 7. име на притежателя на лиценза за употреба; 8. номер/а на лиценза за употреба; 9. дата на издаване на първия лиценз за употреба или дата на подновяване на лиценза; 10. дата на последната редакция на текста.

При издаване на лицензи по чл. 280, ал. 1 и 12 и чл. 281, ал. 1 и 2 не е необходимо да се включват частите от кратката характеристика на референтния (оригиналния) лекарствен продукт, отнасящи се за показанията, и дози, които по времето на пускане на пазара на аналогичен по същество ВМП са били под патентна защита.

Част I. В. Проекти или макети на опаковка и листовка с упътване за употреба на хомеопатични ВМП.

Не се изписва специфична терапевтична индикация върху етикета, опаковката на ВМП или друга свързана с продукта информация.

Заявителят прилага към кратката характеристика на продукта и проекти или макети на опаковките и листовката с упътване за употреба на хомеопатични ВМП на български и английски език.

Част II. Аналитични (физико-химични, биологични или микробиологични) изпитвания на хомеопатични ВМП

Използваните методи за изпитване трябва да съответстват на нивото на научния прогрес, да бъдат валидирани и протоколите от валидирането да се представят към приложението.

Методите за изпитване трябва да бъдат описани в детайли, за да могат да бъдат възпроизвеждани при контролните изпитвания при поискване от НВМС. Апаратурата и оборудването, необходими за извършване на анализите, трябва да бъдат описани подробно, като се използват и диаграми, ако е възможно. Допълнително се представят и формулите на изготвените лабораторни реактиви, ако е необходимо.

В случаите, когато методите за анализ са включени в Европейската или фармакопея на страна - членка на ЕС, се дава препратка към нея.

Част II. А. Данни за количеството и качеството на съставките: 1. данни за качеството с описание на: а) активната субстанция/и; б) състав на ексципиентите, тяхното естество, използвано количество, включително оцветители, консерванти, аджуванти, стабилизатори, емулгатори, сгъстители, ароматизатори, овкусители и др.; в) външно покритие на съставките на ВМП за перорално или друго приложение - капсули, желатинови капсули и др.; г) данни за опаковката, а където е необходимо, начина на затваряне и описание на съпровождащите приспособления, с които ще се прилагат хомеопатични ВМП.

2. Субстанции на ВМП се описват, като се използва обичайна терминология и международно непатентно наименование (INN), препоръчано от СЗО, като: а) за субстанции, включени в Европейската фармакопея или фармакопея на страна - членка на ЕС, се посочва името на монографията и съответните референции към нея.

За хомеопатичния запас, съответно хомеопатичните запаси, се посочва научното или друго наименование, посочено във фармакопея, пътища на прилагане, фармацевтични форми и степен на разреждане.

За хомеопатичния запас, съответно хомеопатичните запаси, се посочва описание на произхода и начина на контролиране, библиографска справка относно хомеопатичната природа, а за съдържащи биологични субстанции хомеопатични ВМП - и описание на мерките за недопускане на замърсяване с патогени; б) за други субстанции, различни от фармакопейните, се посочва INN , което може да бъде придружено с друго непатентно наименование или, ако няма такова, с научното наименование; субстанции, които нямат INN, трябва да бъдат придружени с описание как и от какво са изготвени; в) оцветителите се придружават с “Е” код, за да се гарантира безопасността им за здравето на животните и хората.

3. Данни за количеството с описание на: а) Количественият състав на всяка активна субстанция в зависимост от фармацевтичната форма се определя чрез масата или броя единици биологична активност за доза, единица маса или за обем.

За субстанции, които не могат да бъдат дефинирани химически, се използва биологичната активност, като се дават международните единици за биологична активност, определени от СЗО.

Когато няма определени международни единици, биологичната активност трябва да се посочи така, че да дава недвусмислена информация за активността на субстанцията.

Когато е възможно, се посочва биологичната активност за единица маса или обем.

б) Информацията за количествения състав на хомеопатичния ВМП трябва да бъде допълнена със степента на разреждане, която гарантира безопасността на продукта, като той не съдържа повече от една десетохилядна част от тинктурата майка.

За инжекционни хомеопатични ВМП се посочва маса или единици за биологична активност на всяка активна субстанция в една опаковка, като се вземе предвид използваният обем от продукта след реконституирането му, ако е необходимо.

За хомеопатични ВМП, които се прилагат чрез накапване, се посочва маса или брой единици биологична активност на всяка активна субстанция в капките, съдържащи се в 1 ml или 1 g от продукта.

За сиропи, емулсии, гранулирани продукти и други фармацевтични форми се посочват масата или броят единици биологична активност на всяка активна субстанция.

Активни субстанции, представени под форма на съединения или техни производни, трябва да са описани количествено чрез общата им маса или чрез масата на активните съставки или състава на молекулата, ако е необходимо.

Хомеопатични ВМП, съдържащи активна субстанция, която е сол или хидрат и която е в процес на лицензиране за пръв път в страна - членка на ЕС, количественото посочване на активната субстанция системно се изразява чрез масата на активната единица или единици в молекулата. Количественият състав на всички разрешени впоследствие хомеопатични ВМП в държавите членки се изразява по същия начин за същата активна субстанция.

4. Фармацевтична разработка

Обосновава се научно изборът на състава, отделните съставки и опаковката, както и очакваното действие на ексципиентите в крайния продукт на базата на развитието на фармацията и подкрепено с доказателствен материал.

Част II. Б. Описание на метода на производство

Описанието на метода на производство, съпътстващ заявлението за издаване на лиценз за употреба, трябва да предостави в резюмиран вид същността на процеса, като за тази цел трябва да съдържа най-малко следното: 1. описание на производството и контрола за всяка фармацевтична форма, начина на разреждане и усилване на действието; 2. етапи на производство, така че да може да се прецени дали в процеса на производство на дадена фармацевтична форма може да се получи промяна в съставките; 3. детайли, отнасящи се до вземане на предпазни мерки, които да гарантират хомогенността на крайния продукт при продължително производство; 4. актуална производствена формула с количествения състав на всички използвани субстанции, количеството на ексципиентите, независимо дали досега са влагани приблизително, както и данни за всички субстанции, които биха могли да изчезнат по време на производствения процес, подкрепени с доказателствен материал; 5. посочване на етапите на производство, при които се взимат проби за контролни изпитвания по време на производство, когато други данни в документите, придружаващи досието, показват, че такива изпитвания са необходими за контрола на качеството на крайния продукт; 6. експериментални проучвания, които валидират производствения процес, когато е използван нестандартен метод на производство или когато това е критична точка в производството на продукта; 7. процеси на стерилизация и/или използваните асептични процедури при производството на стерилни продукти.

Част II. В. Контрол на изходните суровини

1. В случаите, когато активна субстанция не е описана в Европейската фармакопея или във фармакопея на държава - членка на ЕС, когато активна субстанция е описана в Европейската фармакопея или в национална фармакопея, но е получена по метод, протичащ с отделяне на замърсители, неспоменати в монографията, и за който монографията е неподходяща за адекватно контролиране на качество му или когато тези субстанции са произведени от лице, различно от заявителя, последният може да изиска подробно описание на метода на производство, данните за контрола на качеството по време на производство и валидиране на метода. Тези данни могат да бъдат предоставени направо на НВМС от производителя на активната субстанция. В този случай производителят трябва да предостави на заявителя всички необходими данни, за да може заявителят да поеме отговорността за ВМП. Производителят трябва да потвърди писмено на заявителя, че ще осигури повторяемост на партидите и няма да променя процеса на производство или спецификациите, без да информира заявителя. Заявление за такава промяна, съпроводено с подробна документация, трябва бъде предоставено на НВМС.

Към тази част се представя: а) научно или друго наименование на хомеопатичния запас, съответно хомеопатичните запаси, посочено във фармакопея, пътища на прилагане, фармацевтични форми и степен на разреждане; б) описание на произхода и начина на контролиране на хомеопатичния запас, съответно хомеопатичните запаси, библиографска справка относно хомеопатичната природа, а за съдържащи биологични субстанции хомеопатични ВМП - и описание на мерките за недопускане на замърсяване с патогени; в) описание на контрола за всяка фармацевтична форма, начина на разреждане и усилване на действието.

Документацията, придружаваща заявлението за лиценз за употреба, трябва да включва резултатите от изпитванията, включително анализ на партидите специално за активните субстанции, отнасящи се до контрола на качеството на всички използвани съставки. Те се предоставят в съответствие със следните разпоредби: 2. Данните за изходни суровини, описани във фармакопеята, трябва да се придружени от: а) монография/и от Европейската фармакопея за всички субстанции; б) монография/и от националната фармакопея за субстанции за произведени продукти на територията на страна - членка на ЕС; в) подробна справка от фармакопея може да бъде заменена с описание на методи за контролни изпитвания, използвани от производителя, когато те удовлетворяват изискванията на Европейската или националната фармакопея; г) метод за контролно изпитване за наличие на замърсители с техните максимални граници на отклонения трябва да се предостави, когато изходен материал е приготвен по метод, който протича с отделяне на замърсители и този метод не е включен във фармакопейна монография; д) “Е” код за оцветителите, за да се гарантира безопасността им за здравето на животните и хората; е) обичайните изпитвания, извършвани на всяка партида изходен материал, трябва да са посочените в заявлението за лиценз за употреба; ако се използват изпитвания, посочени във фармакопеята, трябва да се предостави доказателство, че изходните материали отговарят на изискванията за качество на тази фармакопея.

Когато информацията, съдържаща се в монография от Европейската или националната фармакопея, е недостатъчна, за да осигури качеството на субстанцията, НВМС може да изиска необходимата информация от притежателя на лиценза за употреба. НВМС трябва да информира за това фармакопейния комитет. Притежателят на лиценза за употреба трябва да представи на фармакопейния комитет необходимата допълнителна информация.

Когато изходната суровина не е описана нито в Европейската, нито в националната фармакопея, се допуска монография от фармакопея на трета страна с валидирани методи за анализ, ако е необходимо.

3. Изходни суровини, които не фигурират в нито една фармакопея, трябва да бъдат описани под формата на монография, която съдържа: а) международно непатентно наименование (INN), препоръчано от СЗО, което може да бъде придружено от друго INN или, ако няма такова, от точното научно наименование, придружено с всякакви търговски или научни синоними за други субстанции, различни от фармакопейните; субстанции, които нямат INN, трябва да бъдат придружени от описание как и от какво са изготвени; б) определението за субстанцията, записано във форма, подобна на тази, използвана в Европейската фармакопея, трябва да бъде придружено от всякакви необходими обяснителни указания, особено отнасящи се за молекулната структура; то трябва да бъде придружено и от подходящо описание на метода на синтез; когато субстанциите могат да бъдат описани само чрез техния метод на производство, описанието трябва да бъде достатъчно подробно, за да характеризира субстанцията като непроменяща се по отношение на състав и действие; в) методи за идентификация с описание на всички използвани технологични методи за производство на субстанцията и обичайния начин на изпитване; г) изпитвания за чистота във връзка с общото количество очаквани замърсители, особено тези, които могат да притежават вредно действие и може неблагоприятно да засегнат стабилността на ВМП или да променят аналитичните резултати; д) методи за химичен, физичен или биологичен контрол на основни компоненти, необходими по отношение на комплексни субстанции от растителен или животински произход с многобройни фармакологични ефекти; е) общ метод на изпитване в случая, когато субстанцията съдържа една или повече съставки с подобна активност; ж) мерки, осигуряващи липсата на потенциално патогенни агенти, трябва да се описват, когато са използвани материали от животински произход; з) специални предпазни мерки трябва да бъдат посочени, които са необходими за съхранение на изходната суровина и, ако е необходимо, максималния период на съхранение преди необходим, повторен анализ.

4. Физико-химични характеристики, които могат да повлияят бионаличността.

Следната информация относно активните субстанции, изброени или неизброени във фармакопеите, се предоставя като част от общото описание на активните субстанции, ако биоаналитичността на лекарствения продукт зависи от тях: а) кристална форма и коефициенти на разтворимост; б) размер на частиците, определен след пулверизация; в) разтворимост; г) маслено/воден коефициент на разделяне; д) могат да изискат и рK/рH стойности, ако тази информация е съществена.

Първите три точки не са приложими за субстанции, употребявани единствено в разтвор.

5. Когато в производството на ВМП са използвани материали като микроорганизми, тъкани от растителен или животински произход, клетки или течности от човешки или животински произход (включително кръв) или биотехнологични клетъчни продукти, произходът на изходните суровини трябва да бъде описан и документиран.

Описанието на изходната суровина трябва да включва етапите на производство, процедурите на пречистване/дезактивиране заедно с тяхното валидиране и всички процедури на контрол по време на процеса, предназначени да осигурят качеството, безопасността и повторяемостта от партидите краен продукт.

Описват се произходът и начинът на контролиране на хомеопатичния запас, съответно хомеопатичните запаси, библиографска справка относно хомеопатичната природа, а за съдържащи биологични субстанции хомеопатични ВМП - и описание на мерките за недопускане на замърсяване с патогени.

Описва се производството и контрола за всяка фармацевтична форма, начина на разреждане и усилване на действието.

Характеристиките на клетъчните култури не трябва да се променят след извършване на пасажи при използването им за производство и след това.

Семенни материали, клетъчни култури, серуми, друг материал от биологичен произход, както и материалите, от които те са получени, трябва да бъдат проверени за странични агенти.

Ако присъствието на потенциални патогенни странични агенти е неизбежно, материалът трябва да бъде използван, само когато последваща преработка осигурява тяхното елиминиране и/или дезактивиране, като това трябва да бъде потвърдено.

Част II. Г. Специфични мерки относно предпазването от трансмисивни спонгиформни енцефалопатии по животните

За минимизиране на риска от трансмисивни спонгиформени енцефалопатии (ТСЕ) по животните заявителят представя данни за специфични изпитвания, касаещи предпазване на животните от ТСЕ.

Част II. Д. Контролни изследвания, провеждани на междинни етапи на производствения процес

Документите, които съпровождат заявлението за лиценз за употреба, трябва да включват подробности, свързани с контрола на продукта в междинен етап от производствения процес с оглед осигуряване на възпроизводимост на техническите характеристики и производствения процес.

Тези изпитвания са съществени за проверка на съответствието на ВМП с формулата, когато заявителят предлага аналитичен метод за изследване на крайния ВМП, който не включва количествен анализ на всички активни субстанции (или всички компоненти на ексципиента, подлежащи на същите изисквания като активните субстанции).

Същото се прилага, когато контролът на качество на крайния продукт зависи от контрола по време на процеса на производство, особено ако субстанцията се определя основно от метода за производство.

Част II. Е. Изпитване на крайния продукт

1. Контролът на крайния продукт трябва да се отнася за всички фармацевтични форми, които са произведени от същото начално количество изходен материал и са преминали през едни и същи производствени операции за стерилизация или в случаите на непрекъснат производствен процес всички фармацевтични форми, произведени за определен период от време, начина на разреждане и усилване на действието.

Към заявлението за издаване на лиценз за употреба трябва да се представят всички проведени обичайни изпитвания на всяка партида от крайния продукт, както и да се представи честотата на тези, които не се провеждат обичайно. Посочват се допустимите граници за отделните показатели.

Документите, съпровождащи заявлението за лиценз за употреба съгласно чл. 279, чл. 280, ал. 1 и чл. 282 ЗВД, трябва да включва данни, свързани с контролните изпитвания на крайния ВМП при неговото освобождаване на пазара. Те трябва да се представят съгласно изискванията на монографии на Европейската фармакопея или при липса на такива трябва да бъдат приложени валидните за страната членка изисквания за ВМП.

При провеждане на контролни изпитвания и граници освен посочените в монографии на Европейската фармакопея или съответно във фармакопея на страна членка, трябва да се представи доказателство, че крайният ВМП, изпитан съгласно тези монографии, отговаря на изискванията за качество според тази фармакопея за съответната фармацевтична форма.

2. Общите характеристики на крайния ВМП се определят чрез изпитвания на крайния продукт. Тези изпитвания, когато е приложимо, се отнасят до контрол на средните обеми и максималните отклонения, до механични, физични или микробиологични изпитвания, органолептични характеристики, физични характеристики, като плътност, pH, индекс на рефракция и т. н. Всички посочени характеристики, стандарти и граници на отклонения се определят от заявителя за всеки един отделен случай.

Описват се подробно условията на изпитванията, когато е подходящо, използваното оборудване/апаратура и стандартите в случаите, когато те не фигурират в Европейската фармакопея или фармакопеята на държава членка; същото се отнася за случаите, когато методите, предписани от тези фармакопеи, са неприложими.

Твърдите фармацевтични форми, предназначени за перорално приложение, подлежат на in vitro изследвания относно скоростта на отделяне и разтваряне на активната субстанция/и; когато ВМП се прилага по друг начин, посочените изследвания се провеждат, когато НВМС сметне за необходимо.

3. Идентификация и количествен анализ на активната субстанция/и се извършва или на представителна проба от производствена партида, или на определен брой дозови единици, анализирани индивидуално.

Максимално допустимото отклонение в съдържанието на активната субстанция в крайния ВМП не трябва да превишава 5 % по време на производство, освен ако е налице съществено основание за това.

До изтичане на предложения срок на годност на ВМП въз основа на изпитванията за стабилност производителят трябва да предложи и обоснове максимално допустими граници на отклонение в съдържанието на активна субстанция в крайния ВМП.

По изключение, при сложни смеси, когато активните субстанции са многобройни или те са в много малки количества, което води до сложен и труден за провеждане анализ на една или повече активни субстанции за всяка производствена партида на крайния ВМП, този анализ може да се пропусне при изричното условие, че такива анализи се извършват на междинни етапи на производствения процес. Това не се отнася за характеризирането на съответните субстанции. Тази опростена техника се допълва от метод за количествена оценка, позволяващ на НВМС да потвърди съответствието на ВМП с неговите спецификации след пускането му на пазара.

In vivo или in vitro биологични количествени анализи трябва да са задължителни за случаите, когато физико-химичните методи не могат да дадат достатъчна информация за качеството на продукта. Такъв количествен анализ трябва да включва референтните материали и статистическия анализ, позволяващ изчисление на определените граници. Когато тези изследвания не могат да се проведат за крайния ВМП, те трябва да се извършат на междинен етап от производствения процес.

Когато данните, посочени в част Б, показват, че при производството на ВМП количеството на използваната активна субстанция е значително над предвиденото, описанието на контролните изследвания на крайния продукт трябва да включва химично и когато е необходимо, токсико-фармакологично изследване на промените на тази субстанция и характеристика и/или количествен анализ на разпадните продукти.

4. Ексципиентите се подлагат на изследване за идентичност и количествен състав, като изследванията за идентичност са задължителни.

Методите за изследване на оцветителите трябва да дават възможност за тяхната идентификация.

Изпитването за горна и долна граница на консервант е задължително, както и изпитване за горна граница за всеки друг ексципиент, който може да повлияе неблагоприятно физиологичните функции; изпитване за горна и долна граница е задължително за ексципиента, ако той може да окаже въздействие върху бионаличността на активната субстанция освен в случаите, когато бионаличността е гарантирана от други подходящи изследвания.

5. Изпитване за безопасност.

Отделно от токсико-фармакологичните изследвания, приложени със заявлението за лиценз за употреба, трябва да бъдат включени данни за изследвания за безопасност, като стерилност, бактериални ендотоксини, пирогенност и локалната поносимост при животните, независимо от това дали такива изследвания трябва да бъдат извършени съгласно установената практика за гарантиране качеството на продукта.

Част II. Ж. Изпитване за стабилност

Документите, придружаващи заявлението за лиценз за употреба, трябва да съдържат: 1. Описание на изпитванията за стабилност, чрез които е определен срокът на годност и условията за съхранение, предложени от заявителя.

2. Информация за срока на годност на медикаментозни премикси и, ако е необходимо, срока на годност на медикаментозните фуражи, произведени от тях в съответствие с препоръчаните инструкции за употреба.

3. Информация за предложения срок на годност на възстановения продукт, когато той трябва да бъде възстановен преди прилагане, подкрепена със съответните данни за стабилност.

4. Резултати от изпитвания за стабилност на продукта след първото отваряне на флакона при многодозовите флакони.

5. Декларация за възможно увеличено отделяне на разпадни продукти и методи за определянето им.

6. Резултати от проучвания за взаимодействието на продукта и опаковката, когато е налице риск от такова взаимодействие, особено когато става въпрос за инжекционни ВМП или аерозоли за вътрешна употреба.

7. Заключение, което съдържа резултати от анализите, срокове на годност на продукта при предложените условия на съхранение, характеристика на ВМП в края на срока на годност и максимално допустимите стойности на разпадни продукти в края на срока на годност на ВМП.

Част III. Изпитване за безопасност и остатъчни субстанции

Документите, които придружават заявлението за издаване на лиценз за употреба, трябва да бъдат представени съгласно чл. 279 и 280 ЗВД. Заявителят трябва да гарантира, че изпитванията са проведени в съответствие с изискванията на добрата лабораторна практика (ДЛП).

Част III. A. Изпитвания за безопасност

1. Документацията за изпитвания за безопасност включва данни за: а) потенциална токсичност на ВМП и всички опасни или неблагоприятни реакции, които могат да се наблюдават при препоръчаните изисквания за употреба при животните, като изпитванията трябва да са свързани с тежестта на патологичното състояние; б) потенциални вредни реакции за човека, предизвикани от остатъчни количества от ВМП или субстанция в храни, получени от третирани животни, и какви трудности тези остатъчни количества могат да създадат на промишлената преработка на храни; в) потенциален риск за човека в резултат на контакт с ВМП при прилагането му върху животни; г) потенциален риск за околната среда при употребата на ВМП; данните трябва да бъдат сигурни и общовалидни.

Когато е необходимо, се използват математически и статистически методи за разработване на експериментални методи и оценка на резултатите. На ветеринарните лекари се предоставя информация за терапевтичните възможности на продукта и за рисковете, свързани с неговата употреба.

В някои случаи е необходимо да се изпитват метаболитите от изходната суровина, когато те присъстват като остатъци.

Ексципиент, който се използва за първи път в областта на фармацията, трябва да се разглежда като активна субстанция.

2. Фармакология

ВМП предизвиква своя терапевтичен ефект и, следователно, фармакологичните изследвания, провеждани с опитни животни и животни, за които е предназначен ВМП, следва да бъдат включени в част IV.

Фармакологичните изследвания могат също да помогнат за разбирането на токсикологичните явления. В случаите, когато ВМП предизвиква фармакологични ефекти при липсата на токсична реакция, или при дози, по-ниски от тези, които предизвикат токсичност, тези фармакологични ефекти се вземат при оценка на безопасността на ВМП.

Документацията по безопасността винаги се предхожда от данни за фармакологичните проучвания, проведени с лабораторни животни, и всяка свързана с това информация, събрана по време на клиничните изследвания с животните, за които е предназначен ВМП.

3. Токсикология: а) остра токсичност.

Проучванията на остра токсичност могат да бъдат използвани за установяване на възможните реакции от еднократно предозиране при животни, за които е предназначен ВМП, както и възможните ефекти при инцидентно прилагане при хора; дозите, които могат да бъдат използвани в изследванията за определяне на субхронична и хронична токсичност.

Проучванията за остра токсичност трябва да разкрият острите токсични ефекти на субстанцията при еднократно прилагане и продължителността им.

Проучвания за остра токсичност обикновено се извършват най-малко при два видa бозайници. Единият вид бозайник може да бъде заменен с животните, за които е предназначен ВМП.

Проучванията за остра токсичност се извършват най-малко по два различни начина на прилагане. Един от тях може да бъде същият или подобен на препоръчания начин на приложение при животните, за които е предназначен ВМП. Трябва да се проучат възможните начини за контакт с ВМП при хора, например при инхалация или кожен контакт.

За да се намали страданието и броят на животните, в проучванията за остра токсичност трябва да се използват колкото се може по-малък, но достатъчен брой животни, ако това е в съответствие с установената международно призната практика. б) токсичност при многократно приложение.

Изпитванията за токсичност при многократно приложение са извършват с цел установяване на физиологични и/или патологични промени при многократно приложение на активна субстанция или комбинация от активни субстанции и връзката им с приложените дози.

В случаи, при които активната субстанция или ВМП са предназначени за непродуктивни животни, изпитванията за токсичност при многократно приложение обикновено се извършват само върху един вид животни. Това изпитване може да бъде заменено с опити върху животните, за които е предназначен ВМП. Честотата, начинът на прилагане и продължителността на изследване трябва да бъдат съгласно изискванията за клинична употреба, като изследователят обосновано определя продължителността на опита и избраните дози.

Изследването на субстанции или ВМП, предназначени за употреба при продуктивни животни, трябва да бъде проведено при най-малко два вида животни, единият от които да не е гризач. Изследователят трябва да избере видовете животни, като се съобразява с познанията относно метаболизма на продукта в животинския и човешкия организъм. Изпитваната субстанция се прилага перорално, като продължителността на изпитването продължава най-малко поне 90 дни. Изследователят ясно обосновава избора на метода, честотата на приложение и продължителността на изпитванията.

Максималната доза трябва да бъде така определена, че да доведе до видими токсични ефекти. Най-ниската доза не трябва да предизвиква токсичен ефект.

Оценката на токсичните ефекти се основава на наблюдение върху поведението и прираста, хематологични и физиологични изпитвания, особено свързаните с отделителните органи, а също и върху доклади от аутопсиите и придружаващите ги данни от хистологични изследвания. Изборът и обхватът на всяка група изпитвания зависи от използваните животински видове и нивото на научните познания.

В случай на нови комбинации на познати субстанции, които са проучени в съответствие с изискванията на тази наредба, методите за изпитване за токсичност при многократно приложение може да бъдат обосновано променени от изследователя с изключение на случаите, където изпитванията за токсичност са показали засилен или непознат токсичен ефект. в) поносимост при видовете животни, за които е предназначен ВМП.

Представят се подробни данни за непоносимост при видовете животни, за които е предназначен ВМП по време на изследването, съгласно изискванията на част IV от тази наредба. Трябва да бъдат подробно описани проучванията, дозите, при които е наблюдавана непоносимост, видът и породите на третираните животни. Представят се и данни за неочаквани физиологични промени. г) репродуктивна токсичност, включително тератогенност и проучвания за влиянието върху възпроизводителните способности.

Предназначението на това проучване е да се определи възможността за увреждане на мъжката или женската възпроизводителна функция или вредни ефекти върху потомството след прилагане на проучваните субстанции или ВМП.

За субстанции или ВМП, предназначени за продуктивни животни, се проучва ефектът върху репродуктивните способности, като се изследват поне две поколения на един вид животно, обикновено гризач. Проучваните субстанция или ВМП се прилагат при мъжки и женски екземпляри в подходящо време преди заплождане. Прилагането трябва да продължи до отбиването на поколение F2. Използват се най-малко три дози. Максималната доза трябва да бъде така определена, че да доведе до видими токсични ефекти. Най-ниската доза не трябва да предизвиква токсичен ефект.

Оценката на ефекта върху репродуктивната способност се основава на плодовитостта, бременността и поведението на майката, кърменето, растежа и развитието на потомството на F1 от зачеването до зрелост и развитието на потомството на F2 до отбиването му. д) проучвания за ембриотоксични/фетотоксични ефекти, включително тератогенност.

Трябва да бъдат представени данни за проучвания за ембриотоксичност/фетотоксичност и тератогенност за субстанции или ВМП, предназначени за продуктивни животни. Тези проучвания трябва да бъдат осъществени при най-малко два вида бозайници, обикновено плъхове и зайци. Постановката на опитите като брой животни, дози, време на третиране и критерии за оценка на резултатите трябва да съответства на научните познания по време на подаване на заявлението за лиценз за употреба на ВМП и нивото на статистическа значимост, които следва да достигнат резултатите.

Проучването при гризачи може да бъде съчетано с проучване върху възпроизводителната функция.

Проучванията за ембриотоксичнност/фетотоксичност и тератогенност за субстанции или ВМП, предназначени за употреба при непродуктивни животни, предназначени за развъждане, се препоръчва да бъдат проведени най-малко при един вид животни, което може да бъде животно, за което е предназначен продуктът. е) изпитване за мутагенност.

Чрез изпитване за мутагенност се оценява възможността на субстанциите да причинят промени, предаващи се в генетичния материал на клетките.

Всяка нова субстанция, включена във ВМП, трябва да бъде оценена за мутагенни свойства. Броят, видовете на изпитванията и критериите за оценка на резултатите трябва да съответстват на научните познания по време на подаване на заявлението за лиценз за употреба на ВМП. ж) изпитване за канцерогенност.

За субстанции, на чието въздействие ще бъдат изложени хора, обикновено се изискват дългосрочни проучвания за канцерогенност при животни. Тези изследвания са необходими, когато субстанцията е с химичен състав, близък с този на известни канцерогени, когато по време на изпитванията за мутагенност се получат резултати, показващи възможност за канцерогенни ефекти, и когато има данни за повишаване на токсичността й по време на изпитването.

Изпитванията и критериите за оценка на резултатите трябва да съответстват на научните познания по време на подаване на заявлението за лиценз за употреба на ВМП. з) изключения.

Когато ВМП е предназначен за локална употреба, трябва да бъде проучена системната абсорбция при животните, за които е предназначен. Ако се докаже, че системната абсорбция е незначителна, могат да бъдат пропуснати изпитванията за токсичност при многократно приложение, репродуктивна токсичност и канцерогенност, освен в случаите, когато при условията на употреба може да се очаква поглъщане на ВМП от животното или когато е допустимо някои ВМП да попаднат в храни, получени от третираното животно (интрамамарни продукти).

4. Имунотоксичност.

Когато ефектите, наблюдавани по време на проучванията за токсичност при многократно приложение, включват специфични промени в теглото на лимфен орган и/или хистологични промени в клетките на лимфни тъкани, костен мозък или периферни левкоцити, изследователят трябва да прецени дали има нужда от допълнителни проучвания за влиянието на продукта върху имунната система.

Изпитванията и критериите за оценка на резултатите трябва да съответстват на научните познания по време на подаване на заявлението за лиценз за употреба на ВМП.

5. Микробиологични свойства на остатъчните субстанции: а) потенциални ефекти върху човешката чревна флора.

Трябва да бъде проучен съществуващият риск за човешката чревна микрофлора от остатъчни субстанции от антимикробиални ВМП в съответствие с научните познания по време на подаване на заявлението за лиценз за употреба на ВМП. б) потенциални ефекти върху микроорганизмите, използвани при производството на храни.

Необходимо е да се проведат изпитвания за остатъци, които могат да причинят затруднения при технологичните процеси.

6. Наблюдения при хора

Представя се информация, показваща дали активните съставки на ВМП се използват като лекарствени продукти при терапия на хора. В тези случаи се изготвя доклад за всички наблюдавани ефекти (включително неблагоприятни реакции) при хора и причината за тях в съответствие с научните познания по време на подаване на заявлението за лиценз за употреба на ВМП.

Когато активните съставки на ВМП не са използвани или вече не се използват като лечебни средства при хора, е необходимо да се отбележат причините за това.

7. Екотоксичност: а) целта на проучването за екотоксичност на ВМП е да се оценят потенциалните вредни ефекти, които употребата на продукта може да причини на околната среда, и да се предвидят съответните предпазни мерки; б) оценка на екотоксичност на ВМП е задължителна за издаване на лиценз за употреба на всички продукти съгласно чл. 279 и 280 ЗВД; в) тази оценка се извършва в две фази.

В първата фаза се прави оценка за възможната степен на постъпване на ВМП, неговата активна субстанция или свързаните метаболити в околната среда, като се има предвид животните, за които е предназначен, и начинът на употреба (групово или единично третиране); методът на прилагане и възможният начин, по който ВМП може да попадне директно в околната среда, и възможното отделяне на продукта, неговите активни субстанции или съответните метаболити в околната среда чрез третираните животни; устойчивост в такива екскрети.

През втората фаза се разглежда въздействието на ВМП върху околната среда или директното му попадане и информация за физикохимичните, фармакологичните и/или токсикологичните свойства на химичното съединение, както и за провеждането на други изпитвания и опити, съгласно тази наредба, като изследователят преценява необходимостта от предоставяне на специфични изследвания относно ефекта на продукта върху определена екосистема; г) ако е необходимо, трябва да бъдат представени данни за развитие и поведение на продукта в околната среда, развитие и поведение на продукта във водата и въздуха, ефект върху водните организми и ефект върху други организми, за които продуктът не е предназначен.

Тези допълнителни проучвания трябва да бъдат проведени в съответствие със Закона за управление на отпадъците, наредбите и административните изисквания, свързани с класификацията, опаковането и етикетирането на опасните субстанции. Броят и видът на проведените изпитвания и критериите за тяхната оценка трябва да бъдат съобразени с научните познания по време на подаване на заявлението за лиценз за употреба на ВМП.

Част III. Б. Представяне на документите

1. Включените в досието данни от изпитвания за безопасност трябва да съдържат въведение, определящо обекта на съответните изпитвания, придружено от библиографски справки и точна идентификация на субстанцията, включваща: а) международно непатентно наименование (INN); б) наименование, възприето от Международния съюз по теоретична и приложна химия (IUPAC); в) идентификационен химичен номер (CAS); г) терапевтична и фармакологична класификация; д) синоними и съкращения; е) структурна формула; ж) молекулна формула; з) молекулна маса; и) степен на чистота; й) качествен и количествен състав на примесите; к) описание на физичните свойства; л) точка на топене; м) точка на кипене; н) парциално налягане; о) разтворимост във вода и органични разтворители, изразени в g/l при посочване на температурата; п) плътност; р) спектър на рефракция, ротация и т. н.

2. Подробен протокол от изпитването, посочващ причините за пропускане на определени изпитвания, описани по-горе, описание на използваните методи, апаратура и материали, данни за видовете, породата, произхода, идентификационния номер на животните и условията на хранене и отглеждане, както и наличие на специфични патогени (SPF).

3. Всички получени резултати - благоприятни или неблагоприятни. Реалните данни от проведените изпитвания, включващи критична преценка на получените резултати, независимо от тяхната интерпретация от автора. Резултатите могат да бъдат придружени от илюстрации.

4. Статистически анализ на резултатите, когато такъв се изисква от програмата за изпитванията и отклоненията на данните.

5. Обективно разглеждане на получените резултати относно безопасността на субстанцията и нивото на безопасност по отношение на опитните животни и животните, за които е предназначен продуктът, възможни странични реакции при обичайно приложение, активно действаща концентрация и възможни несъвместимости.

6. Подробно описание и обсъждане на резултатите от изпитвания за остатъчни субстанции и практическото им значение за определяне на потенциалния риск от тях за хората. Това обсъждане трябва да бъде свързано с предложения за осигуряване на максимална безопасност за хората чрез прилагане на международно приети критерии на оценка като например дозата, при която не се наблюдава ефект при животните, избор на фактор на безопасност и приемлив дневен прием (ADI).

7. Всички необходими мерки за намаляване до минимум на риска за лицата, участващи в производството на продукта, и за прилагащите ВМП на животните.

8. Всички необходими мерки за намаляване до минимум на риска за околната среда при прилагане на продукта.

9. Необходимата информация за запознаване на лекаря, колкото е възможно по-пълно, относно полезността на предложения продукт. Обсъждането се допълва от предложения за страничните реакции и възможното лечение на остри токсични реакции при животните, на които се прилага продуктът.

10. Заключителен експертен доклад, в който се прави подробен критичен анализ на съдържащата се информация в съответствие с научните познания по време на подаване на заявлението за лиценз за употреба на ВМП, и детайлна кратка характеристика, съдържаща всички получени резултати от изпитванията за безопасност, както и подробна библиографска справка.

Част III. В. Изпитвания за определяне на остатъчни субстанции от ВМП

Целта на изпитванията на остатъчните субстанции е да се определи при какви условия и до каква степен остатъчни субстанции от ВМП се задържат в храните, получени от третираните животни, и да се установят карентните срокове, които трябва да се спазват, за да се избегнат всички рискове за човешкото здраве и/или трудностите при промишлената преработка на храни.

Прави се оценка на риска по отношение на установени остатъчни субстанции в тъканите на животни, третирани според препоръчания начин на употреба, и се изследва ефектът на тези остатъчни субстанции.

1. Данните от документацията за остатъчни субстанции от ВМП, предназначени за употреба при продуктивни животни, трябва да показват: а) степента и продължителността на наличие на остатъчни субстанции от ВМП или неговите метаболити в тъканите на третираното животно или храните, получени от тях; б) че е възможно да се установят реалистични карентни срокове, които могат да се спазват при обичайните условия за отглеждане за предотвратяване на всякакъв риск за здравето на потребителя на храни от третирани животни, или проблеми при промишлената преработка на храни; в) че са налице сигурни аналитични методи за доказване на предложените карентни срокове.

2. Метаболизъм и кинетика на остатъчните субстанции: а) фармакокинетика (абсорбция, разпределение, биотрансформация, екскреция)

Целта на фармакокинетичните изследвания, свързани с остатъчните субстанции от ВМП, е да се направи оценка на абсорбцията, разпределението, биотрансформацията и екскрецията на ВМП при животните, за които е предназначен.

Крайният ВМП или биоеквивалентната му форма трябва да се прилага в максималната препоръчана доза при животните, за които е предназначен.

Подробно се описва степента на абсорбция на ВМП в зависимост от начина на приложение. Ако се докаже, че системната абсорбция на продукт за локално приложение е незначителна, не се изискват по-нататъшни изследвания за остатъчните субстанции.

Описва се разпределението на ВМП при животните, за които е предназначен: степен на свързване с плазмените протеини или преминаване в млякото и яйцата или възможност за акумулация и образуване на липофилни съединения.

Описва се начинът на екскреция на ВМП при животните, за които е предназначен. Основните метаболити трябва да бъдат идентифицирани и характеризирани. б) понижаване концентрацията на остатъчните субстанции от ВМП

Целта на тези изследвания, чрез които се измерва степента на намаляване на остатъчните субстанции от ВМП в тъканите на третираните животни след последното приложение на ВМП, е да се определят карентните срокове.

Наличните остатъчни субстанции от ВМП се определят посредством подходящ физичен, химичен или биологичен метод в различни интервали от време след последното прилагане на ВМП, като се отбелязват техническите процедури, сигурността и чувствителността на използвания метод.

3. Обичаен аналитичен метод за определяне на остатъчни субстанции

Представят се аналитични методи, които могат да се извършват като обичайно изследване и които притежават такова ниво на чувствителност, позволяващо сигурно откриване на определените максимално допустими граници на остатъчни субстанции от ВМП.

Предложеният аналитичен метод се описва подробно. Той се валидира по отношение на специфичност, прецизност, чувствителност, точност, граница на откриване, количествена граница, практичност и приложимост при нормални лабораторни условия, чувствителност на външни влияния и трябва да е достатъчно лесен за употреба при нормални условия на обичаен мониторинг на остатъчните субстанции.

Предложеният метод за анализ трябва да се разглежда по отношение на научните постижения в момента на подаване на заявлението за издаване на лиценз за употреба на ВМП.

Част III. Г. Представяне на документи

Данните в досието относно изпитванията за остатъчни субстанции от ВМП трябва да включват следното: 1. Въведение, определящо предмета, и библиографска справка.

2. Подробно описание на ВМП, включително състав, чистота, партиден номер, връзка с крайния ВМП, специфична активност и радиоактивна чистота на белязаните субстанции и позиция на белязаните атоми в молекулата.

3. Подробен протокол от изпитването относно причините за направени пропуски в посочените по-горе точки, описание на методите, апаратурата и използваните материали, подробности за биологичния вид на използваните животни, техният брой и състояние, както и условията на отглеждане и хранене.

4. Всички получени резултати - благоприятни или неблагоприятни. Реалните данни от проведените изпитвания, включващи критична преценка на получените резултати независимо от тяхната интерпретация от автора. Резултатите могат да бъдат придружени от илюстрации.

5. Статистически анализ на резултатите, когато такъв се изисква от програмата за изпитванията, и отклоненията на данните.

6. Обективно обсъждане на получените резултати, следвано от предложения за максимални граници за остатъчните количества от активните субстанции на ВМП, определяне на маркерните остатъчни количества и съответните прицелни тъкани и предложения относно карентните срокове, необходими, за да се осигури, че няма остатъчни количества в храните, получени от третирани животни, които биха довели до риск за хората.

7. Заключителен експертен доклад, в който се прави подробен критичен анализ на съдържащата се информация в съответствие с научните познания в момента на издаване на лиценза за употреба на ВМП и подробна кратка характеристика, съдържаща всички получени резултати от изпитванията за безопасност, както и подробна библиографска справка.